腸内細菌と免疫

腸管の機能として小腸は栄養分の消化吸収を行い、大腸は食物残渣から水分を吸収し便を作っていますが、もうひとつ重要な働きとして免疫機能があります。

腸管には私達の体に必要な栄養分（食べ物）や口から入ってくる病原菌、ウイルスなどに常にさらされています。

これらの病原菌、ウイルスを排除して身を守るために、腸管には体で最大の免疫器官（約70％）が備わっています。

腸管の免疫系は、パイエル板や小腸上皮細胞にある腸管固有リンパ球、粘膜固有層にある粘膜固有リンパ球などで構成されています。

腸管に侵入した病原菌などの抗原は、パイエル板にあるM細胞によって体内に取り込まれ、樹状細胞やマクロファージ、T細胞、B細胞などの主要な免疫細胞に抗原情報を伝達します。

抗原が病原菌と判断されれば抗体（主に免疫グロブリンA（IgA））が産生され、免疫反応により病原菌を排除します。

また、抗体を作る細胞は腸管粘膜だけでなく口や鼻などにも移行してIgAを作り、全身の免疫機能として働いています。

一方、食物などの体の維持に必要な成分や腸内細菌には免疫反応が起こらないように有害な病原菌と識別が行われています。

この機能は経口免疫寛容と呼ばれ、なんらかの原因で経口免疫寛容が機能不全を起こすと食物アレルギーを引き起こします。

これまでに腸内細菌と免疫系の多くの研究が世界中で行われ、その成果が著明な科学雑誌に報告されています。

その結果、バランスがとれた腸内細菌叢が腸管の免疫系を活性化することで健康が維持されることや逆に腸内環境のアンバランスな状態が、全身の免疫系を過剰に活性化し、アレルギーや自己免疫疾患などを悪化させている可能性がわかっています。

たとえば無菌状態にしたマウスでは、腸管にある免疫組織のパイエル板が未発達で、リンパ球や抗体であるIgA産生細胞が少ないことが報告されています。

また、ビフィズス菌であるビフィドバクテリウムが豊富なマウスにはアレルギー反応を引き起こすIgEが少ないことやアレルギーをもつ子供の腸内細菌叢には、ビフィドバクテリウムや乳酸菌であるラクトバシラスが少なくクロストリジウムが多いことなども報告されています。

東京大学の本田賢也博士らは、消化管に常在するクロストリジウム属細菌が、免疫抑制に必須の細胞である制御性Ｔ細胞（Ｔレグ細胞）の産生を誘導することを明らかにしました。

Ｔレグ細胞は、炎症性腸疾患や関節リウマチなどの免疫システムの過剰応答を抑制するのに重要な役割を果たすＴ細胞の一種です。

通常のマウスの大腸にはＴレグ細胞が多数存在していますが、無菌マウスでは激減していました。

さらに、クロストリジウム属細菌が大腸内のＴレグ細胞を顕著に増加させました。

また、クロストリジウム属細菌を多く持つマウスは、腸炎やアレルギー反応が起こりにくいことも発見しました。

この研究論文は世界的権威のある米国科学雑誌の『サイエンス』に掲載されました。（Atarashi K, Tanoue T, Shima T et al: Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science. 331(6015): 337-41. 2011）

さらに本田博士らの研究チームは、制御性T細胞（Tレグ細胞）を誘導するヒトの腸内細菌の同定に世界で初めて成功しました。

健康なヒトの糞便からTレグ細胞を誘導する17種類のクロストリジウム属菌を同定しました。

さらにこの17菌種の混合物をマウスに投与すると、大腸のTレグ細胞が増加して腸炎や下痢が有意に抑制されました。

また、17菌種の多くが、健常者群に比べて炎症性腸疾患患者群の糞便で有意に減少していました。

この研究論文は世界的権威のある英国科学雑誌の『ネイチャー』に掲載されました。（Atarashi K, Tanoue T, Oshima K: Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 500(7461): 232-6. 2013）

理化学研究所の研究チームは、クロストリジウム目の腸内細菌が産生した酪酸が、アレルギーや自己免疫疾患を抑える働きのある制御性T細胞（Tレグ細胞）を増やすことを明らかにしました。

また、制御性T細胞（Tレグ細胞）がIgA抗体の産生を介して、腸内細菌叢のバランスを制御している一方で、バランスのとれた腸内細菌叢が、腸管における制御性T細胞の誘導やIgA抗体の産生に有効に働いていることも発表しています。

大阪大学の免疫学フロンティア研究センターの研究チームは、腸内細菌が産生する乳酸・ピルビン酸が免疫を活性化する仕組みを解明し、2019年２月の世界的権威のある英国科学雑誌の『ネイチャー』に掲載されました。

乳酸菌であるラクトバシラスが産生する乳酸・ピルビン酸がマクロファージ上のGPR31受容体に結合すると、マクロファージは樹状突起を伸ばし、病原性細菌を効率よく取り込むことを発見しました。

マクロファージは白血球の一種で、貪食細胞とも呼ばれます。

体内に侵入した病原体などを捕食して消化します。

さらに消化した病原体の抗原情報をヘルパーT細胞に提示します（抗原提示）。

（Morita N, Umemoto E, Fujita S et al: GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1+ cells by bacterial metabolites. Nature. 566 (7742): 110-114. 2019）

慶應義塾大学医学部微生物学・免疫学教室の研究グループは、CD8T細胞と呼ばれる免疫細胞を活性化させる11種類の腸内細菌を同定し、2019年２月の世界的権威のある英国科学雑誌の『ネイチャー』に掲載されました。

CD8T細胞はIFNγ（インターフェロンガンマ）を産生し、病原菌による感染症予防や抗腫瘍効果を発揮する免疫細胞です。

バクテロイデス目の細菌7株（バクテロイデーテス属、パラバクテロイデス属など）と非バクテロイデス目の細菌4株（フソバクテリウム属、ユーバクテリウム属など）が協調してCD8T細胞を活性化することが証明されました。

（Tanoue T, Morita S, Plichta DR et al: A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature. 565(7741): 600-605. 2019）

これまでに解明された免疫系に対する腸内細菌の働きの一部を紹介しました。

以上のように腸内腸内細菌は免疫系に重要な役割を果たしており、腸内環境を整えることが感染症の予防や癌、膠原病、アレルギー疾患など様々な疾病の予防に重要であると言えます。